Прошло пять лет после Инцидента в «Черной Месе». Земля оказалась под контролем инопланетных захватчиков, и те, кто не смирился, ушли в подполье, создав движение Сопротивления. В этом новом мире бывший морской пехотинец Адриан Шепард пытается выжить и продолжать борьбу.
Спасаясь от солдат Гражданской Обороны, раненый боец с повязкой с лямбдой на рукаве находит укрытие в заброшенном заводе компании «Northern Petrol». Внутри он замечает на столе окровавленный гаечный ключ, и когда он подходит к нему, кто-то сзади зажимает ему рот и утаскивает в темноту. Незнакомец оказывается другим повстанцем – крупным парнем азиатской внешности, который предупреждает Шепарда, что свет может привлечь не только солдат Альянса, но и нечто гораздо более опасное.
На голографическом экране наручного устройства он объясняет: центру Сопротивления в Сити-17 нужно передать срочное радиосообщение, а для этого требуется найти высокую точку, откуда сигнал дойдет до адресата. Шепард понимает, что это задание может стать последним в его жизни. Альянс преследует его по пятам, зомбированные существа бродят по зараженным территориям, а время тает. Ему предстоит прорваться сквозь вражеские патрули, преодолеть руины и не дать сигналу умереть вместе с ним.