В ВСР (Восточно-Славянской республике) кипят нешуточные страсти. Повстанцы завоевывают все больше территории и грозят использованием оружия массового поражения. Ситуация ухудшается конфликтом текущего руководства ВСР с Америкой. Поэтому правительство Штатов отзывает оттуда своего агента Леона. Но белокурый солдат намерен остаться и отыскать следы ОМП, прекрасно помня инцидент в Ракун-Сити.
После встречи со связным Леон сталкивается с чудовищем, называемым лизуном. Крутой агент пробует разобраться с монстром, но тщетно. И хотя Кеннеди не погибает, он оказывается в плену у повстанцев, причем в тот момент, когда на базу врываются правительственные войска. Во время заварушки Леон замечает, что один из мятежников заражен смертоносным паразитом Лас-Плагас.
Во время командировки в Испанию Кеннеди уже имел дело с этим вирусом и знает, какие последствия могут быть. Леон сбегает с базы и продолжает путь к правительственному зданию. Тем временем его старая знакомая Ада Вонг также находится в столице. Но у этой американки китайского происхождения как всегда свое шпионское задание. Леону предстоит пересечься с Адой, и снова они будут биться с огромными монстрами – результатами страшных экспериментов с биологическим оружием.